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2024年4月5日至10日，第115屆美國癌癥研究協會（AACR）年會在美國圣地亞哥舉行。貝達藥業BPI-460372、BPI-585359等項目精彩亮相。貝達藥業資深副總裁兼首席科學家王家炳博士、副總裁蘭宏博士、藥理副總監郭晶博士現場參會。

靶向TEAD的小分子共價抑制劑BPI-460372的一期臨床開發

BPI-460372是一種新型強效、高選擇性的共價不可逆的TEAD棕櫚酰化抑制劑，擬用于惡性間皮瘤、上皮樣血管內皮細胞瘤或NF2缺陷、YAP/TAZ融合、LATS1/2突變以及其他Hippo信號通路基因異常的晚期實體瘤患者。Hippo信號通路在器官發育、組織穩態和腫瘤發生中發揮著重要作用，研究表明通過直接阻斷TEAD的棕櫚酰化活性從而抑制YAP/TAZ-TEAD復合體的轉錄功能是一種潛在的治療癌癥的方法。

此次，我們首次公布了BPI-460372的臨床I期的數據及非臨床的研究進展：在臨床I期的劑量遞增研究中，BPI-460372口服連續給藥后表現出優秀的藥代動力學性質和較好的耐受性，暫沒有發現其他TEAD抑制劑所報道的腎臟毒性，且在少數受試者中觀察到初步療效。此外，在非臨床研究中發現，間歇給藥方案能夠在保持抗腫瘤活性同時降低靶點的腎損傷毒性，從而可以進一步改善治療窗口期，為臨床開發中的聯合用藥研究提供了依據。綜上，BPI-460372的臨床I期的數據及非臨床的間歇給藥研究進展支持進一步開發BPI-460372用于治療Hippo信號通路基因異常的癌癥。

BPI-585359，能夠同時降解多種KRAS G12位點突變蛋白的PROTAC分子

KRAS 作為最著名的致癌基因之一，在多種腫瘤的發生中發揮著重要的驅動作用。KRAS G12位點突變在肺癌、結直腸癌和胰腺癌患者中分別占據了大約 25%、24% 和 79%，是 KRAS 主要的突變位點。盡管兩款 G12C 抑制劑的獲批已經在一定程度上滿足了部分臨床患者的需求，但其他突變類型，如 G12D 和 G12V 等，依然沒有臨床可用的標準療法。

PROTAC 是一種基于泛素-蛋白酶體系統延伸而來的技術，其可通過誘導目的蛋白與 E3 連接酶形成三元復合物，導致目的蛋白的降解，從而完全抑制蛋白質的功能。

BPI-585359 作為一個以 KRAS 為目標蛋白設計的 PROTAC 分子，在多個攜帶 KRAS G12位點突變的細胞內均可以高效的降解 KRAS 蛋白，并且能夠抑制腫瘤細胞的增殖。在 G12D 突變的腫瘤模型中，每周一次靜脈注射BPI-585359 能夠完全地抑制腫瘤的生長，并且在腫瘤內能夠有效地降解 KRAS，從而抑制 KRAS 下游通路的激活。同時，BPI-585359在動物模型上也表現出良好的ADME性質和安全性。綜上所述，BPI-585359 是一個強效的、能夠通過降解多種 KRAS 突變蛋白來抑制 KRAS 信號通路，從而實現腫瘤抑制效果的化合物，有望為攜帶 KRAS 突變的患者帶來新的治療手段。 

副總裁蘭宏博士表示，此次會議學習了從前沿基礎科學到臨床研究的最新進展。聽取了多場精彩的匯報，切身感受到了腫瘤藥物研發在各個方面飛速發展。同時也就貝達自主研發項目與眾多同行進行了深入的交流，獲益匪淺。今后將加倍努力，做出更好的項目，提高貝達研發的核心競爭力。

資深副總裁兼首席科學家王家炳博士表示，公司今年展示的項目中，KRAS項目受到業內廣泛的關注與認可，并在現場開展了多次互動交流。在目前新藥研發競爭激化的大環境下，我們將繼續努力，做出更好、更具有差異化的藥物，在尚未解決的腫瘤疾病領域探尋新的治療方法，同時也為貝達的自研產品走向國際市場貢獻力量。

關于AACR

美國癌癥研究協會（AACR）成立于1907年，是世界上規模最大的專注于癌癥研究的會議之一。目前該協會在129個國家和地區擁有超過50,000名會員。今年吸引了來自世界各地的22,500名專業人士出席會議。大會以科學的廣度和卓越的聲譽吸引著該領域的研究人員，促進癌癥研究領域科學家之間新知識新思想的交流，為下一代研究人員提供培訓機會，提高公眾對癌癥的認識。